美国纽约——为纪念GenomeWeb成立25周年正专访该领域领军人物回顾基因组学过去25年的发展同时展望未来前景。本系列完整内容可点击此处查看https://www.genomeweb.com/topic/genomeweb-25th-anniversary在本次访谈中对话蛋白质组学研究者Matthias Mann——他是德国马克斯・普朗克生物化学研究所蛋白质组学与信号转导部门的负责人。Mann曾在耶鲁大学研究者John Fenn的实验室攻读研究生助力开发了用于蛋白质分析的电喷雾质谱技术为「基于质谱的蛋白质组学」奠定了基础。此后他持续推动该领域发展拓展至空间与单细胞分析等方向并创立了PreOmics、Evosep等公司。本次访谈内容已为精简篇幅、提升可读性做了编辑。Adam Bonislawski过去25年里你认为关键进展有哪些蛋白质组学领域有哪些突出的重大里程碑Matthias Mann我认为这是个「从研究简单系统逐步转向复杂系统」的持续过程。我参与电喷雾技术从质谱维度开发时这项技术最初让我们能观测到大分子蛋白质接着能鉴定单个蛋白质再到蛋白质混合物、蛋白质复合物、细胞器一段时间后又实现了「完整真核生物蛋白质组」的分析。这一过程耗时约15年之后便是持续的、甚至指数级的发展——系统复杂度不断提升如今我们已能分析「体内特定细胞类型的蛋白质组」。过去25年的进展相当可观这是技术层面的情况。当然蛋白质组学也与其他组学技术相衔接。蛋白质组学一直是技术密集型领域因此在「跟上其他组学技术步伐」方面颇费心力我们始终需要在这点上持续努力。Adam Bonislawski这段时期里你是否觉得蛋白质组学一直处于其他组学技术尤其是基因组学的阴影之下Matthias Mann没错确实如此。基因组学因「人类基因组计划」迎来了高光时刻那项计划非常成功。之后基因组学曾陷入低迷但深度测序技术随之出现——如今它仍是基因组学领域的核心驱动力。而蛋白质组学更多是从生物化学角度发展起来的。与传统生物化学相比蛋白质组学的成果无疑丰富得多其效能是传统技术的百万倍。若以此为参照蛋白质组学已极为成功但若是与「深度测序领域能分析数百万个单细胞」的能力相比它仍显落后。所以这取决于你的参照标准。Adam Bonislawski若要列举你认为的蛋白质组学「标志性技术进展/重大研究」你会重点提及哪些Matthias Mann这么多年来我认为25年前「鸟枪法蛋白质组学」的开发是重大进展将所有蛋白质酶解为肽段如今我们能检测数10万条肽段并「对应回蛋白质」——这是我们研究的基础。此外质谱仪的性能这些年提升了约10万倍且目前尚无放缓迹象。从 「样品制备、高效液相色谱分离、生物信息学到质谱」的整个流程其性能都在逐步提升。Ruedi Aebersold开发的DIA数据非依赖采集技术无疑是个里程碑。我们团队与Ruedi Aebersold团队还让蛋白质组学实现了「定量化」这使其效能越来越强。蛋白质组学真正独树一帜的领域是「翻译后修饰PTMs」深度测序技术本质上无法直接分析翻译后修饰但质谱能轻松检测到——若肽段的质量与预期不符就能据此确定「修饰类型」及「在肽段上的位点」。如今我们已能从极少量样本中实现「数万个磷酸化位点」的这类分析。Adam Bonislawski回顾过去25年该领域面临过哪些主要挑战这些挑战在多大程度上得到了应对与克服Matthias Mann如今我们已能获取「细胞系的近乎完整蛋白质组」这一成果的取得耗费了不少时间。我对当前的技术水平很满意但这确实是段长达20余年的艰苦历程。还有一些我们关注的领域仍存挑战「血浆蛋白质组学」就是典型例子——这是我们目前涉足的临床应用方向之一。我们与许多同行都关注它原因在于当你去看医生时验血通常只检测血液中几种蛋白质的水平而理想情况是将所有这类检测整合到「次血浆蛋白质组检测」中甚至能获取所有蛋白质的水平从而实现「通用临床检测」。若能实现这点将彻底变革医学——毕竟1/3的医学问题都与「诊断是否准确」有关。这是多年来的梦想但目前尚未实现。Adam Bonislawski回顾25年前你刚入行时的情景再展望未来有哪些事让你意外是否有进展比预期更快/更慢的领域是否有你认为「如今本该解决但仍具挑战」的问题Matthias Mann回顾当初我对如今的技术水平深感惊叹——这是我过去连想都不敢想的。从某些参数看技术进步已达百万倍这与基因组学、深度测序的发展速度相当。现在我们能在5分钟内鉴定出「细胞系中的8000种蛋白质」单日可完成500个蛋白质组分析——这在过去是绝无可能的。另个我完全预判错误的领域是「单细胞蛋白质组学」大约5年前有人问我“何时能完成单细胞蛋白质组分析获取单个细胞的蛋白质组”我当时回答“永远不可能因为样本量太少了”。但这技术如今已成为现实现在研究者能常规性地从单个细胞中鉴定出约5000种蛋白质。这里的共性是技术会持续前进我们可能低估了它的长期潜力而非短期。但反过来说无论是基因组学还是蛋白质组学若在2002或2004年问人们“人类基因组已完成25年后它对医学的影响会是怎样的”他们肯定会且当时确实说“癌症已被攻克我们有了各种药物”——但这些都没实现临床实践并未因基因组学或转录组学发生太大改变。我们做的临床蛋白质组学也是如此其影响远小于我和许多人的预期。技术在以指数级发展但向临床实践的渗透速度比我们想象的慢得多。Adam Bonislawski展望未来10年你认为存在哪些关键挑战若建议研究者在蛋白质组学领域投入时间与精力你认为有哪些关键机遇Matthias Mann如我所言技术发展迅猛这一态势令人欣喜且尚无放缓迹象。我认为接下来的关键是「将这种技术力量推向实际应用」——比如转向临床领域、用于药物研发等如今有大量相关工作可做。我们能在「翻译后修饰」领域取得更多进展在更多条件下开展更系统的研究。当然和许多领域一样这也是我们目前投入大量精力的方向是「将蛋白质组学与人工智能结合」AI正从个方向进入我们的领域——是优化「数据采集与数据解读」是助力系统生物学研究尤其是在蛋白质组学中我们关注「整个系统对单一扰动的反应」这与传统生物学「聚焦单个蛋白质/特定通路」的思路相悖。蛋白质组学、基因组学能呈现全局图景但人类的认知能力无法应对这种复杂度而AI可以提供帮助。参考https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/qa-matthias-mann-history-future-potential-proteomics?sessionid注AI辅助创作如有错误欢迎指出。内容仅供参考不构成任何建议。