肝癌因早期隐匿、进展迅猛等特点一直以来素有「癌中之王」的称号。其中肝细胞癌HCC作为最常见的肝癌类型占到原发性肝癌的 70% - 90%患者通常需要进行肝移植作为早期阶段的根治性手段这也是众多 HCC 患者抓住生命希望的最后一根「救命稻草」。然而供体器官的极度稀缺让这份生的希望变得弥足珍贵。更棘手的是HCC 肝移植候选者始终面临着肝功能衰竭与肿瘤进展的双重死亡威胁两者相互交织、彼此影响极大增加了患者等待期的死亡风险。因此精准评估 HCC 肝移植候选者的等待期死亡风险不仅是优化肝移植等待名单优先级和实现稀缺供体公平分配的关键更是高效挽救每一位患者、守护来之不易的生命希望的核心挑战。此前如 Child-Pugh、Albumin-BilirubinALBI、Model for End-Stage Liver Disease MELD 等传统风险评估手段已在肝脏疾病风险评估中广泛应用但面对 HCC 患者的复杂境况却短板尽显这些方法要么侧重肝功能和肝硬化程度评估要么仅聚焦于肿瘤进展的预测无法兼顾双重风险。即便后续诞生了 HALT-HCC、Mehta Model 等能同时考虑两种风险的综合评分系统也因受限于线性模型、固定变量权重以及单时间点静态测量无法捕捉影响因素间的相互作用和疾病动态进展的风险变化难以实现个体化的准确风险评估。针对这一临床痛点来自法国南巴黎高等电信学院和巴黎萨克雷大学的研究团队提出了融合集成学习Ensemble Learning, EL与 SHapley Additive exPlanationsSHAP分析的机器学习框架为 HCC 肝移植候选者的死亡风险评估提供了新解法。研究基于 11,647 例患者临床数据开展对比了随机森林RF、XGBoost、LightGBM 三种集成模型同时通过将 SHAP 值嵌入 Uniform Manifold Approximation and ProjectionUMAP低维空间并结合 K-medoids 算法进行监督聚类明确了肝功能障碍和肿瘤进展是 HCC 患者死亡的两大核心风险。这一研究针对性填补了此前机器学习模型在精准评估 HCC 肝移植候选者尤其是双重风险研究方面的空白实现了 HCC 肝移植候选者 3 个月等待期死亡率的精准预测与临床可解释性为 HCC 患者肝移植临床决策和风险分层提供了新工具。相关成果以「Explainable Mortality Prediction for Liver Transplant Candidates with Hepatocellular Carcinoma: A Supervised Clustering Approach」为题发表于 Health Data Science。研究亮点* 本研究是首个通过机器学习模型进行深入分析 HCC 肝移植候选者等待名单死亡风险的综合性研究* 通过 SHAP UMAP K-medoids 实现 7 个临床可解释的风险亚组分层明确双重风险核心驱动因素* 基于 SHAP 筛选 8 个关键变量构建的全新风险评分 ELM-HCC预测精度显著优于传统评分* 首次将关键指标动态变量如 AFP_DIFF纳入 HCC 肝移植候选者风险评估明确了其为 HCC 患者等待期死亡的关键预测指标论文地址https://spj.science.org/doi/10.34133/hds.0295关注公众号后台回复「肝移植」获取完整 PDF查看更多前沿 AI 论文https://hyper.ai/papers数据集大样本策略 动态变量引入为减少混杂因素研究采用了一个基于公共数据库数据的大样本策略。具体来说研究数据来自 Organ Procurement and Transplantation NetworkOPTN和 United Network for Organ SharingUNOS的标准移植分析与研究Standard Transplant Analysis and Research, STAR文件范围覆盖 2002 年 2 月 27 日至 2023 年 9 月 30 日期间登记的非多器官移植成年 HCC 患者。此次研究以预测 HCC 患者肝移植 3 个月等待期的死亡率为核心目标因此研究团队将研究人群分为两组进行分析即在等待名单上超过三个月的患者称为「on waiting list」3 个月内在等待名单上死亡或因病情加重而无法接受移植的患者称为「waitlist mortality」。最终总的研究队列包含了 11,647 名患者其中 11,199 名患者为「on waiting list」448 名患者为「waitlist mortality」数据包含临床、实验室和疾病相关多维度变量。在数据预处理阶段为了捕捉患者健康状态的动态特征研究团队计算了传统评分中涉及的 6 个关键实验室变量的连续测量差值DIFF包括血清钠serum sodium、肌酐creatinine、白蛋白albumin、胆红素bilirubin、甲胎蛋白AFP 和 国际标准化比值International Normalized Ratio, INR以此捕获患者健康状态的动态变化轨迹使总特征数增加到 31 个25 个原始静态变量 6 个新增动态变量。对于缺失值的处理数值变量缺失率 7%使用类别均值填补分类变量缺失率 0.1%直接删除了包含缺失值的观测记录。模型架构端到端一体化流程 多集成学习模型对比为了使 HCC 肝移植候选者 3 个月等待期死亡率的预测具有可靠的准确率和可解释性研究团队构建了一个融合集成学习、SHAP 可解释性分析、UMAP 降维与 K-Medoids 监督聚类的端到端一体化流程如下图所示HCC 肝移植候选者死亡风险评估与分层工作流程首先核心模型采用集成学习的树模型这类模型对于处理表格和异构数据特别有效。为进一步对此类模型性能做出对比研究共使用了 3 种基础的集成学习模型包括随机森林、XGBoost 和 LightGBM。实验设置为在两种训练场景下展开第一种仅使用 25 个原始静态变量第二种使用 31 个含动态变量的动静态结合变量训练。其次可解释性的目的在于对预测结果进行科学、合理的解释以增强临床决策的依据为此研究团队将 SHAP 可解释性分析融入框架用来识别关键风险因素并揭示模型预测。对于全局解释来说计算 SHAP 值量化每个特征对模型预测结果的贡献度可以识别死亡率预测的核心风险因素明确特征与死亡风险的关联方向对于局部解释来说通过 SHAP 总结图、SHAP 力图可以展示单个特征值高低对于预测结果的具体影响以及每个患者的特征贡献分布。此外该环节还将为后续聚类分析提供 SHAP 值特征集替代原始数据提升聚类的临床可解释性。最后为实现对患者的精细化风险分层从群体水平预测转向亚组特异性分析研究流程中加入了 UMAP 降维与 K-Medoids 监督聚类方法。首先将模型预测的 SHAP 值嵌入到 UMAP 降维空间中之后采用 K-Medoids 算法对嵌入 3 维 UMAP 空间的 SHAP 值进行聚类以发现具有不同临床特征的潜在患者亚组。该方法被称为「监督聚类」因为聚类基于 SHAP 值而非原始数据。最优聚类数确定是先通过量化指标 Silhouette coefficient、Davies-Bouldin index 筛选然后再通过 SHAP 分析聚类特征进行临床验证最终确定最优聚类数为 7。实验结果8 种传统评分作为对比 最优特征集训练新模型风险评分表现对比研究将所提框架与 8 种传统风险评估方法进行性能对比包含 ALBI、Child–Pugh、AFP、Hazard associated with LT for HCCHALT-HCC、Mehta Model、MELD 及其两个变体 MELD-Na、MELD 3.0 。考虑到数据集存在严重类别不平衡研究对多数组在等待名单上进行了下采样生成 30 个与少数组等待期死亡规模相当的子集并针对每个平衡子集执行 3 折交叉验证以确保同一患者的所有观测值均归为训练集或测试集。之后通过网格搜索确定 3 个集成模型的最优超参数配置如下图所示超参数配置结果显示在传统评分系统中Mehta Model 表现最佳AUROC 达 0.782紧随其后的是 HALT-HCCAUROC 为 0.763。更重要的是这两种模型在敏感性和特异性方面的表现更为平衡。MELD 3.0 的表现虽然优于基础 MELD 和 MELD-Na但其敏感性和特异性存在不平衡的问题。集成学习模型框架与 8 种传统评分系统的实验比较而当实验扩展到集成学习框架时首先在 25 个静态变量上的训练其准确率均超过了传统评分系统。其中 RF 表现最佳AUROC 为 0.796且 72.41% 的敏感性和 75.24% 的特异性也表现的相当平衡在引入包含动态变量的 31 个动静态结合变量后所有集成学习模型性能更上一层楼。其中 LightGBM 的 AUROC 达到 0.826敏感性达到最高的 77.42%是识别高危患者最有效的模型。识别关键风险因素能力分析在模型训练完成后研究将仅使用最相关的特征来评估它们的性能。为此研究团队针对性能最优的 LightGBM 模型采用 Gain importance 和 SHAP global importance 两种特征重要性评估方法对关键特征进行筛选。基于 LightGBM 模型性能最优模型SHAP global importance 筛选的前 8 个特征使得模型性能达到了最优表现AUROC 达 0.835敏感性为 77.14%特异性为 75.64%不仅优于 Gain importance 筛选结果8 个特征时 AUROC 为 0.81212 个特征时达到最佳为 0.828还高于 LightGBM 在 31 个完整变量集上的表现AUROC 为 0.826因此被研究团队选择为最优特征集。利用 SHAP global importance 筛选的 LightGBM 模型的特征重要性排序最终研究确定并基于最优特征集训练的 LightGBM 模型构建了针对 HCC 患者的概率性死亡率评分称为 ELM-HCC。值得一提的是LightGBM 在简化后的变量集上比完整的 31 个变量集上的 AUROC 更好体现了所选取的 8 个变量具备更强的预测影响力同时关键相关特征中出现的 AFP_DIFF 也突出了纳入动态信息的重要性。风险分层与亚组分析研究基于 SHAP 值的监督聚类识别出 7 个具有不同临床特征和风险水平的患者亚组如下图 B 清晰的展示了聚类 1 到聚类 7 死亡概率逐渐增加的死亡分析按分层。A 为基于 SHAP 嵌入值的 UMAP 2D 可视化聚类B 为 7 个聚类观测值的死亡概率箱型图和群体图研究基于 Kruskal-Wallis 检验的进一步分析揭示了不同聚类间变量的差异。如 SHAP 力图所展示从聚类 1到聚类 7死亡风险概率呈递进式增长如代表性患者的死亡概率从 0.03 上升到 0.98。这一趋势与箱型图中所观察到的排名一致凸显了聚类方法的有效性。7 个亚组代表的 SHAP 力图另外亚组分析还清晰地揭示了导致高死亡率风险的两个主要原因即严重的肝功能衰竭以高胆红素、高肌酐和中度腹水为特征三者均对应正向 SHAP 值显著增加死亡风险和活跃的肿瘤进展以高 AFP 水平为特征。总的来说本研究所提出的基于 LightGBM 和 SHAP 可解释性分析的机器学习框架 ELM-HCC在预测 HCC 肝移植候选者 3 个月等待期死亡风险方面展现出显著优于传统评分系统的性能同时通过监督聚类揭示具有不同风险特征的患者亚组为临床决策提供了更精准、更具解释性的风险评估工具。革新肝移植候选者风险评估手段综合性方法弥补研究空白如上文所述肝癌正在成为一项全球性的公共卫生难题面对日益严峻的疾病挑战和越来越高的医疗要求科学合理的规划肝移植候选人名单显得弥足珍贵。早在 2002 年Model for End-Stage Liver DiseaseMELD 就已经被应用于肝移植候选名单的优先级排序然而经过多次修订MELD 的分配仍然无法公平地满足所有候选人。而机器学习凭借其对高维和多模态数据的处理能力如今已成为预测器官移植候选名单死亡风险的最佳方案。此前已有机器学习模型应用于肝移植死亡率预测如麻省理工学院、加州大学旧金山分校以及得克萨斯大学的联合团队提出了基于最优分类树OCTs构建的死亡率优化预测模型 OPOM。基于该模型分配肝脏每年死亡人数比基于 MELD 可减少约 418 例各 UNOS 区域及各疾病严重程度等级死亡/移除人数均呈显下降。另外该模型还调整了对非 HCC 和 HCC 患者肝脏分配数量使肝移植分配得到显著优化减少了候选者死亡。论文题目Development and validation of an optimized prediction of mortality for candidates awaiting liver transplantation论文地址https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1600613522090335不过OPOM 虽表现出色但该模型基于 HCC 和非 HCC 混合队列未针对性解决 HCC 患者面临的肝功能衰竭与肿瘤进展双重风险问题。而 ELM-HCC 无疑是对此空白的填补。最后本次研究不仅仅是对前人研究的精进和拓展更难能可贵的是如作者所言是对当前研究空白的弥补通过首次实现 HCC 肝移植候选者 3 个月等待期死亡率可解释性精准预测为机器学习器官移植候选者风险评估提供了新思路。参考资料1.https://spj.science.org/doi/10.34133/hds.02952.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1600613522090335